打造臨床CART管理系統(CCMS),再現Emily奇蹟

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打造臨床CART管理系統(CCMS),再現Emily奇蹟打造臨床CART管理系統(CCMS),再現Emily奇蹟

從2012年Emily接受CART細胞治療至今已經過去八年的時間,Emily目前仍是無癌生存狀態,然而並非所有接受CART治療的患者都如Emily那般幸運,2018年發表在NEJM的一項研究顯示CART後五年的無病生存率不足20%。如何提高CART治療後的預後,讓更多的患者得到治癒,再現Emily奇蹟,始終是擺在醫生面前的一個問題。

潘靜主任根據團隊幾年間上百例難治複發兒童B急性CART的臨床治療經驗,以及對CART後複發機理的基礎研究,探索出了一套臨床CART管理系統(CCMS: Clinical CAR Management System)。

單靶點的CART很難治癒難治複發B急性,越來越多的研究證實後續多種鞏固治療可提高長期無病生存率,要想提高CART療效和降低複發率需尋找複發的原因和相關的臨床和基因預後因素,促進病人分層系統的建立,提前指導患者的個體化治療,這是CCMS建立的初衷,我們必須要讓患者最大化獲益。

對於每一個即將接受CART治療的患兒,我在治療前會進行預後相關的腫瘤高危基因突變篩查,從而來確定治療策略。首先,治療前CART靶點的評估,既往我們普遍認為如果患者白血病細胞表達CD19,那就可以優先選擇CD19 CART,認為患者會從CD19 CART的治療中獲益,然而事實並非如此,因為如果患者具有CD19 exon4基因突變,那就會引起CD19 CART治療無效。所以預先進行CD19等靶點的突變檢測,提前避開無效CART靶點的使用,將使患者和臨床治療少走彎路。

CART回輸後面臨的另一個問題就是CRS的管理,通常我們的患者出現嚴重CRS反應的比較少。但是對於個別的病人,包括移植後非常早期複發的病人,比如說一個月複發的患者再做CART後出現嚴重CRS的概率是很大的,我有這樣的患者在第二天和第三天就已經進入了三級的CRS,我在CRS的治療中加入了蘆可替尼,一方面壓制CART的快速擴增,另一方面迅速降低CRS級別,幫助CRS非常嚴重的病人安穩度過整個CART的治療,因此CRS的管理理念也需要不斷更新。

CART之後的治療該如何選擇呢?是選擇序貫另一靶點CART?還是橋接造血幹細胞移植?從我們團隊兒童的數據來看,序貫治療和橋接移植預後是相當的,但是對於TP53突變的患者,我建議通過橋接造血幹細胞移植來提高預後。因此,首次CART治療緩解後,我會根據基因突變報告來決定CART的後續治療如何選擇。

那麼對不橋接移植的患者我們會做些什麼?我們會為患者做一系列的監測,首先監測CART的功能,CART功能的監測不單單代表CART擴增的細胞數,因為有的患者CART還在體內,但是它已經不產生功能了,所以我們會做一系列的評估。回輸沒滿1年的患者需每月檢測外周血B細胞比例和球蛋白定量,如果0-6個月球蛋白恢復:強烈建議CR期進行移植,如果6-12個月球蛋白恢復:可以觀察,同時採取激活CAR-T細胞的治療方式(PD1等),所以我們堅持能讓患者的CART在體內發揮更長的時間,使其儘可能超過一年,去拉高這群不移植病人CART治療的成功率。

那麼,如果患者複發了怎麼辦?目前我們對於複發後的患者選擇的是全人源化CD22 CART治療。舉例說明,我曾經有一個患者,他是CD19和CD22雙陽的,複發之後CD19消失,CD22開始下調,後來給了他全人源化CD22 CART治療,達到完全緩解狀態。所以對於這種治療失敗的病人我們也有相關的策略去幫助他們,同時我們發現治療相關的毒性反應同既往CART治療相比不大。

所以綜上,CART臨床管理系統(CCMS: Clinical CAR Management System)的內涵就是在治療前我們需要去篩選,包括基因突變的篩選和靶點的篩選都非常重要,在治療中我們需要最大化去管理CRS,保證每個病人能夠安穩度過CART的治療副反應。治療後是序貫治療還是橋接移植,我們需要給病人最適合他的最優選擇。如果不橋接移植採用序貫治療需要監測CART的功能,如果功能過早丟失要有相應的策略,如果複發也要有相應的策略去挽救病人的生命。如下圖所示:

打造臨床CART管理系統(CCMS),再現Emily奇蹟

回到最開始的問題,難治複發B急性患者用好CART需要非常完善的管理系統,CCMS的內涵包括提供B-ALL病人完整的CART治療監測體系,選擇適合每一個病人的CART治療體系,建立更完善的CRS控制體系,建立每一個病人CART治療的評估體系,建立每一個病人CART治療後的監測體系。未來需研發新的靶點CART,多靶點CART,通用型CART解決複發病人的治療問題,以惠及更多患者。

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