III期、隨機對照研究失利,帕博利珠單抗一線治療晚期胃癌難

4869 人參與      分類 : 科學  

帕博利珠單抗在晚期胃癌一線免疫治療領域開展了多項臨床研究:其中,KEYNOTE-059研究2隊列2顯示:帕博利珠單抗聯合順鉑+5-FU/卡培他濱一線治療晚期胃癌的ORR為60%,PD-L1陽性表達和陰性表達的ORR分別為68.8%和38%,在晚期胃癌一線治療中取得了令人鼓舞的成績,基於此,開展了進一步探究帕博利珠單抗聯合化療方案可行性的KEYNOTE-062研究。近日,該研究結果發表於頂級期刊JAMA雜誌上,遺憾的是,研究並未達到預期結果。

III期、隨機對照研究失利,帕博利珠單抗一線治療晚期胃癌難

研究結果令人失望,但MSI-H型患者仍是主要受益人群

KEYNOTE-062是一項III期、隨機對照研究,共納入763名晚期胃/為食管結合部腺癌(G/GEJ)患者,隨機1:1:1分組至K藥單葯組或K葯聯合化療組或化療組。研究主要觀察終點為PD-L1 CPS≥1、≥10的患者的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)。

研究結果顯示:

1、OS數據

K藥單葯 vs 化療:對於PD-L1 CPS≥1的患者,K葯非劣效於化療,兩組OS分別為10.6和11.1個月,HR為0.91(99.2%CI 0.69-1.18);對於PD-L1 CPS≥10的患者,K葯相比化療能夠帶來有臨床意義的OS改善,兩組中位OS分別為17.4 和10.8 個月,HR為0.69(95%CI0.49-0.97)。

III期、隨機對照研究失利,帕博利珠單抗一線治療晚期胃癌難

K+化療 vs 化療:K+化療組相比化療組對OS的改善沒有明顯優勢。在CPS≥1患者中,兩組的中位OS 分別為12.5 和 11.1 個月, HR為 0.85(95% CI 0.70~1.03 );在CPS≥10患者中,兩組中位OS分別為12.3 和10.8個月,HR為0.85(95% CI 0.62-1.17)。

III期、隨機對照研究失利,帕博利珠單抗一線治療晚期胃癌難

2、PFS數據

K藥單葯 vs 化療:在CPS≥1的患者中,K藥單葯組和化療組的中位PFS分別為2.0和6.4個月,HR為1.66(1.37~2.01);在CPS≥10的患者中,K藥單葯組和化療組的中位PFS分別為2.9和 6.1個月,HR為1.10(0.79~1.51)。

K+化療 vs 化療:在CPS≥1的患者中,兩組中位PFS分別為6.9個月和6.4個月, HR 為0.84(0.70~1.02);在CPS≥10的患者中,兩組中位PFS分別為5.7個月和6.1個月,HR為 0.73(0.53~1.00)。


3、ORR數據

K藥單葯 vs 化療:在CPS≥1的患者中,K葯組和化療組的ORR分別為14.8% 和37.2%,中位DOR分別為13.7和6.8個月;在CPS≥10的患者中,兩組ORR分別為25.0%和37.8%,中位DOR分別為19.3和6.8個月。

K+化療 vs 化療:在CPS≥1的患者中,K葯+化療組和化療組的ORR分別為48.6% 和37.2%,中位DOR分別為6.8和6.8個月;在CPS≥10的患者中,兩組的ORR分別為52.5%和37.8%,中位DOR分別為8.3和6.8個月。


4、安全性

在CPS≥1的所有患者人群中,K葯組的安全性顯著優於化療組,3~4級AE發生率分別為16.9%和69.3%。K藥單葯相比化療能夠明顯降低毒性反應,提高治療安全性;K葯+化療組和化療組的3-4級AE發生率分別為71% 和68%,兩組毒性反應相當


5、亞組分析

針對PD-L1CPS≥1的MSI-H患者的探索性分析顯示,K葯組中位OS暫未達到,化療組的中位OS為8.5個月;與化療組相比,K葯+化療的中位OS也顯著延長(NR;95%CI,3.6-NR,HR為0.37,95%CI,0.14-0.97)。在PD-L1 CPS≥10的MSI-H患者中同樣觀察到這一OS獲益趨勢。

III期、隨機對照研究失利,帕博利珠單抗一線治療晚期胃癌難

亞組分析提示,在MSI-H晚期胃癌一線治療的人群中,無論CPS≥1或CPS≥10,K葯組較化療組患者均具有更加明顯的OS受益,且在此人群中,幾乎沒有生存曲線的交叉現象,充分證明MSI-H患者是胃癌免疫治療的優勢人群

綜上所述,在PD-L1陽性聯合分數(CPS)≥1的意向性治療(ITT)人群中,帕博利珠單抗(以下簡稱K葯)單葯治療的總生存期(OS)不劣於化療,達到主要終點。然而,K葯聯合化療組的OS(CPS≥1或CPS≥10)和PFS(CPS≥1)不優於化療組。雖然KEYNOTE 062研究結果令人失望,但相信研究者們會從中探尋失敗的原因,不斷向成功靠近。

參考文獻:

Kohei Shitara,Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial