2020ESMO前沿丨人工智慧來了!DS-8201a靶向治療獲益人群預測增添精準定位新手段

2020-09-29 12:24:30 311 views
摘要

參考文獻:1. Kenji Tamura, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansi

作者:中國醫學科學院腫瘤醫院 馬飛教授

乳腺癌是全球女性發病率最高的癌症,同時也是全球女性因癌症死亡的首要原因。自首個抗人表皮生長因子受體2(HER2)靶向藥物問世,並顯著改善HER2陽性乳腺癌患者預後,乳腺癌也成功進入了分子靶向治療新時代。DS-8201a是一種新型抗體-藥物偶聯物(ADC),其研發不僅為克服耐葯問題增加了新助力,前期多項研究數據也已證明了其在乳腺癌治療中的應用價值。在2020年召開的ESMO大會上,一項將人工智慧(AI)作為病理診斷領域新技術並與DS-8201a結合篩選乳腺癌獲益人群的探索研究引起了領域內學者的高度關注,迎合了當下腫瘤精準治療的熱點問題。下文將對相關研究進行解讀,誠邀您共賞。

2020ESMO前沿丨人工智慧來了!DS-8201a靶向治療獲益人群預測增添精準定位新手段

馬飛 教授

國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院內科治療中心主任

主任醫師,教授,博士生導師

國家抗腫瘤藥物臨床應用監測專委會秘書長

國家腫瘤質控中心乳腺癌專委會副主委

國家癌症中心乳腺癌篩查與早診早治規範委員會秘書長

健康中國行動推進委員會入庫專家

中國藥師協會腫瘤專科藥師分會副主委

中國抗癌協會整合腫瘤心臟病分會副主委

中國抗癌協會多原發和不明原發腫瘤專委會副主委

中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專委會秘書長

全國女性卵巢保護與抗衰促進工程專委會副主委

中國老年學和老年醫學學會老年腫瘤分會總幹事長

北京乳腺病防治學會副理事長

北京市腫瘤治療質量控制和改進中心腫瘤化療質控專委會主委等職

獲得國家科技進步獎二等獎,及「首都十大傑出青年醫生」、「中國腫瘤青年科學家獎」等榮譽稱號。

揭開DS-8201a神秘面紗

重讀乳腺癌臨床研究重磅數據

DS-8201a是一種ADC,其包含人源化HER2抗體曲妥珠單抗,通過一種四肽可裂解連接物,鏈接在一種新型拓撲異構酶Ⅰ抑製劑上,從而將細胞毒製劑傳遞到腫瘤細胞內,促進腫瘤細胞凋亡,進而發揮有效的抗腫瘤作用。與乳腺癌的第一個ADC藥物T-DM1相比,DS-8201a具有更強大的抗腫瘤潛力,具體表現在:1、攜帶的化療藥物效能高,有效克服前線耐葯;2、藥物抗體比高,每個抗體可攜帶更多有效化療藥物;3、具有旁觀者效應,對HER2低表達乳腺癌同樣有效。除乳腺癌以外,DS-8201a目前已經在胃癌、結直腸癌和非小細胞肺癌等癌種中開展了相關臨床研究,以期為更多HER2表達陽性或突變患者帶來臨床獲益。

回顧DS-8201a的乳腺癌探索之路,充滿了諸多振奮人心的高光時刻。2019年4月,A-J101的Ⅰ期研究成果全文發表於The Lancet Oncology,結果表明,在111例既往接受過T-DM1治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者中,應用5.4 mg/kg或6.4 mg/kg DS-8201a的ORR高達59.5%,DCR為93.7%,中位DOR為20.7個月,mPFS達22.1個月,整體安全性良好。鑒於此項研究的重大意義,DS-8201a獲FDA突破性療法認定,並於2019年10月獲FDA優先審查資格。

時隔兩月,另一項重磅研究——Destiny-Breast 01 Ⅱ期臨床試驗結果在美國聖安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)首度公布,隨即引發了領域內學者的熱議。Destiny-Breast 01(NCT03248492)是一項全球、多中心、開放性標籤的Ⅱ期研究,旨在探索DS-8201a治療T-DM1耐葯/難治性的HER2陽性不可切除和(或)轉移性乳腺癌患者的有效性與安全性。最終有184例患者接受了推薦劑量(5.4 mg/kg)的藥物治療,之前接受治療的中位線數為6線。中位隨訪11.1個月後,患者的ORR高達60.9%(11例患者達到CR),DCR為97.3%,中位緩解時間為14.8個月,mPFS高達16.4個月,數據令人振奮。DS-8201a的此項研究結果同步發表在NEJM,並於同月獲FDA批准用於HER2陽性乳腺癌的治療。

在快速斬獲乳腺癌適應證後,DS-8201a步履不停,其治療HER2低表達乳腺癌的Ib期研究結果成功發表在JCO雜誌,為DS-8201a的廣泛獲益奠定了基礎。研究共納入54例經多線治療(之前已接受的抗癌方案的中位數為7.5)的HER2低表達(IHC 2+/ISH-,IHC 1+)乳腺癌患者,並接受至少1次DS-8201a(劑量為5.4或6.4 mg/kg)治療。結果顯示,患者的mPFS為11.1個月,ORR為37.0%,顯示了DS-8201對於HER2低表達乳腺癌患者的強大抗腫瘤活性。2018年版ASCO/CAP HER2檢測指南對HER2陽性的定義為:IHC 3+,或IHC 2+且ISH檢測擴增。而DS-8201a對HER2低表達的患者,在多次耐葯後仍有30%~40%左右的ORR。這一研究結果幾乎顛覆了HER2靶向治療的歷史定義,並對傳統意義上的乳腺癌靶向治療帶來了一場強烈衝擊,可以預見,DS-8201a將為HER2陽性腫瘤的治療模式帶來一場重大變革。

AI技術助力HER2陽性新檢測

ADC藥物靶向治療更精準人群

傳統觀念認為,接受HER2靶向治療的前提是正確檢測和評定乳腺癌的HER2蛋白表達和基因擴增狀態,這不僅有利於指導後續靶向藥物的選擇,還有助於判斷患者的預後。

對此,我國《乳腺癌HER2檢測指南(2019版)》也有相關推薦。檢測方法推薦採用IHC法檢測HER2蛋白的表達水平,應用ISH法檢測HER2基因擴增水平。乳腺癌標本一般可先做IHC檢測。IHC 3+判斷為HER2陽性,IHC 0和1+則判斷為HER2陰性。IHC 2+者需進一步應用原位雜交的方法進行HER2基因擴增狀態檢測,也可以選取不同的組織塊重新檢測或送其他實驗室進行檢測。

但這一檢測標準在用於新型ADC藥物獲益人群指示時卻存在明顯不足,已有研究表明,即便是傳統檢測HER2低表達的患者也可能從ADC中獲益。因此,如果按照傳統的HER2陽性判定標準,則有很大一部分低表達患者將被歸入陰性患者,從而失去應用新型ADC藥物的機會。那麼,我們不禁產生疑問,是否有更好的方式去篩選靶向HER2的新型ADC藥物的獲益人群?

近年來AI技術在生物醫藥領域得到了廣泛的發展和應用,特別是以卷積神經網路和循環神經網路為核心演算法的深度學習技術重塑了生物醫學領域的現狀和未來。其中通過卷積神經網路演算法可對海量臨床影像數據進行學習並訓練診斷模型,從而實現輔助臨床醫生進行疾病診斷的目的。目前,此項AI技術已成功應用於病理和影像學診斷等領域。事實上,這類診斷模型的構建需要通過大量高質量的醫學數據積累,並匯聚眾多經驗豐富的專科醫生對圖像數據進行精確標註。

值得一提的是,在2020年的ESMO大會上,由美國學者發表了一項基於AI技術分析HER2表達水平和病理學特徵用於預測ADC藥物治療獲益的臨床研究,顯示了AI在這一領域令人驚喜的輔助診斷價值。

ESMO研究重點解讀

AI判斷HER2表達及預測ADC藥物靶向治療應答

此項研究在DS8201-A-J101研究入組的乳腺癌患者中提取其HER2切片和HE染色圖像,結果共收集了149例患者的圖像和臨床資料,並由87名病理學專家對切片進行標記。標記區域包括尚未發生浸潤的區域、癌症基質區、癌上皮區、壞死區和正常組織;標記的細胞類型包括癌細胞、纖維母細胞、漿細胞、巨噬細胞和淋巴細胞,最終獲得91247個標記。

研究者基於傳統的神經卷積網路機器學習方法訓練識別HER2膜部分和完全染色陽性的乳腺癌細胞、免疫細胞和組織間質,訓練結束後採用另一套樣本評估建立的診斷模型。通過機器學習方法基於專家標記的乳腺癌組織學圖像進行訓練後,可以捕捉到腫瘤浸潤免疫細胞的定量組織學形態特徵及其空間定位,這些特徵對於患者對ADC藥物的應答有一定的預測價值。最終,研究者基於整個切片圖像生成了人工可以解讀的1719個患者的水平特徵。

結果顯示,使用人工HER2評分篩選出122例(81.8%)接受DS-8201a治療的患者,人工評分HER2+和HER2-患者的中位PFS和ORR(52.5%對40.7%)無明顯相關性。通過定量檢測免疫細胞(巨噬細胞和淋巴細胞)的密度,計算腫瘤基質和癌上皮的免疫細胞的密度比,篩選出了96例接受DS-8201a治療的患者(64.4%),腫瘤基質和上皮免疫細胞密度比高的患者中位PFS為16.39個月,而密度比低的患者中位PFS為9.54個月(HR 0.415,P<0.001),ORR也具有顯著差異(57.3%對37.7%,P=0.027)(圖1)。通過機器學習產生的HER2陽性乳腺癌細胞的全細胞膜著色以及核周/胞漿HER2染色增強的雙特徵,篩選出128例(85.9%)接受DS-8201a治療患者,全膜染色且核周/胞漿增強組的PFS(HR 0.404,P=0.007)和ORR(55%對24%,P=0.009)顯著高於非全膜染色且無增強組(圖1)。在採用複合生物標誌物(基質與腫瘤上皮的免疫細胞密度比,全膜和核周/胞漿HER2染色特徵)篩選的96例(64.4%)患者中,複合生物標誌物的高低與PFS(HR 0.389,P<0.001)和ORR(59%對37%,P=0.011)也顯著相關(圖2)。

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圖1 基質與上皮免疫細胞密度比(上)、HER2陽性細胞全細胞膜著色且非膜區域著色強度增加(下)與PFS顯著相關

2020ESMO前沿丨人工智慧來了!DS-8201a靶向治療獲益人群預測增添精準定位新手段

圖2 複合生物標誌物與PFS顯著相關

綜上,機器學習模型能夠準確鑒定出DS-8201a治療患者隊列中HER2陽性的乳腺癌細胞、組織間質和免疫細胞。通過測量HER2陽性乳腺癌細胞全細胞膜,以及核周/胞漿增強的HER2染色得出的機器學習特徵較傳統人工HER2評分,具有可比的HR(0.404對0.637)和ORR(54.7%對52.5%),能夠甄選出更多的可以從DS8201治療中獲益的患者(85.9%對81.8%)。

【小結】

新型ADC藥物DS-8201a在傳統HER2陽性和HER2低表達人群中均有獲益,而傳統的HER2陽性判別方法在應用DS-8201a時可能導致一部分原本能獲益的患者錯失治療良機。基於AI的HER2陽性判別和治療應答分析在篩選ADC藥物的優勢人群上具有優於傳統人工HER2評分方式的潛力,這一初步結果有待後續研究進一步明確,從而為更多人群帶來治療獲益。

參考文獻:

1. Kenji Tamura, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol, 2019.

2. Shanu Modi, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine, 2020.

3. 《乳腺癌HER2檢測指南(2019版)》

編輯整理丨中國醫學論壇報 可頌

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