范磊教授:Alexander研究I期結果解讀

1838 人參與      分類 : 科學  

轉自《腫瘤瞭望》


編者按:抗原嵌合T細胞(CAR-T)是繼放化療、靶向治療後淋巴瘤、白血病領域革命性的新型治療方式,而今年ESMO上公布的Alexander研究則進一步公布了關於複發難治性淋巴瘤中的治療效果。


Phase I Alexander studyof AUTO3, the first CD19/22 dual targeting CAR.T cell, with pembrolizumab in patients with relapsed/refractory (r/r) DLBCL(AUTO3,Alexander研究:首個CD19/22雙靶向CAR.T細胞療法聯合帕博利珠單抗治療複發性/難治性(r/r)DLBCL患者的療效)


背景


以CD19為靶點的CAR-T細胞療法在r/r DLBCL患者中有效,但由於CD19缺失或PD-L上調經常導致的複發。在本項研究中,我們評估了AUTO3的安全性和有效性,這是一種靶向CD19/22的CAR-T療法,PD-1阻斷持續時間有限。


方法


使用CliniMACS Prodigy以半自動和封閉工藝生產細胞產品。r/r DLBCL(NOS)或轉化(tDLBCL)患者(≥18歲);ECOG < 2,器官功能充分的患者有資格參加研究。AUTO3前淋巴細胞耗竭為Flu/Cy。允許使用橋接治療。探索的3個劑量水平為50、150和450 x 106 CAR T細胞。患者接受AUTO3單葯治療,或從D14開始接受3次帕博利珠單抗(pem)200 mg q 3w給葯(方案A),或在D-1接受單次pem 200 mg給葯(方案B)。主要終點是DLT和3-5級不良事件(AE)的頻率,次要終點包括ORR、CRR和生物標誌物。


結論


在給予大劑量下AUTO3(50 x 106)聯合帕博麗珠單抗包括完全緩解患者無任何級別的CRS或NT。


點評


目前率先應用於臨床的CAR-T-CD19在急性B淋巴細胞白血病(B-ALL)、瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)等複發難治患者取得非常顯著療效,其中B-ALL有效率(ORR)超過90%,並且大部分患者為完全緩解(CR)甚至MRD陰性;DLBCL的ORR在50%-70%,CR率在30-50%之間。但是目前CART治療也存在部分問題:首先,近期療效方面有部分病人臨床效果欠佳,不能達到CR;其次,中遠期療效方面,治療未見療效尤其是未能達到完全緩解患者容易出現疾病的複發,中遠期療效有待提高;最後治療相關毒副作用,尤其是腫瘤負荷較高患者更易出現嚴重CRS和CRES等,導致治療相關副作用甚至死亡。


本次ESMO會議上的Alexander臨床研究,使用了針對CD19-CD22的雙靶點CART(AUTO3),並且結合PD1單抗pembrolizumab治療複發難治DLBCL患者,本研究為I期臨床研究,納入18歲以上複發難治DLBCL和轉化淋巴瘤患者,分為三個劑量組50、150和450 X106 CART細胞。患者分別單獨輸入CART細胞(CD19-CD22)、每三周一次的pembrolizumab 200mg(D14天開始,A組)和單一劑量pembrolizumab 200mg(D-1 B組)。一共23例患者入組並接受AUTO3細胞輸注。中位年齡57歲,中位前續治療3線,87%為難治性病變,發生率超過25%的≥3級治療不良反應為中性粒細胞減少(87%)、血小板減少(57%)和貧血(48%)。嚴重不良反應大多數血液系統相關並且可逆。在16例劑量大於50 X106 CART細胞組,ORR為69%,CR為56%,所有CR患者中位隨訪3月。在8例B組病人中(單一劑量pembrolizumab 200mg D-1)ORR為75%,CR為63%。


范磊教授:Alexander研究I期結果解讀

范磊教授:Alexander研究I期結果解讀


CART細胞治療作為革命性的治療方式,在複發難治B細胞腫瘤患者取得了顯著效果,但是仍然存在較大提升空間,目前CART細胞治療主要方向是針對多個腫瘤靶點、改善和提升CART細胞功能、延長CART細胞在體內存留時間、降低腫瘤微環境對於CART細胞的影響,本次Alexander臨床研究,結合雙靶點CART(AUTO3)和PD1單抗,在傳統CART的基礎上提升治療靶向性,同時降低腫瘤微環境對於CART細胞影響,從本研究公布的I期數據看,該策略治療安全性較好,並且較高細胞劑量組療效顯著,但是由於入組患者較少,並且隨訪期較短,其他後續的臨床數據公布。


范磊教授:Alexander研究I期結果解讀

范磊教授:Alexander研究I期結果解讀

范磊教授:Alexander研究I期結果解讀