諾獎回顧 | 他發現宮頸癌元兇時沒人相信,最後卻因此獲得諾獎

2020-10-18 14:40:05 3148 views
摘要

但是當德國埃朗根-紐倫堡大學病毒學家哈拉爾德·楚爾·豪森最初提出是人乳頭瘤病毒導致宮頸癌的假說時,幾乎沒有人支持他的發現。豪森自嘲自己是一個性格固執的德國人,並沒有受批評聲的影響,在多年的困惑中堅持自己的信念。

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諾獎得主哈拉爾德·楚爾·豪森(Harald zur Hausen),圖源wiki


撰文 | 周 辰

責編 | 邸利會 湯佩蘭


宮頸癌是婦女第二大多發癌症。但是當德國埃朗根-紐倫堡大學病毒學家哈拉爾德·楚爾·豪森(Harald zur Hausen)最初提出是人乳頭瘤病毒(HPV)導致宮頸癌的假說時,幾乎沒有人支持他的發現。豪森自嘲自己是一個性格固執的德國人,並沒有受批評聲的影響,在多年的困惑中堅持自己的信念。他的工作幫助其他人開發出抗人乳頭瘤病毒的疫苗,現在全球數百萬少女通過接種這種疫苗來預防宮頸癌。

諾獎回顧 | 他發現宮頸癌元兇時沒人相信,最後卻因此獲得諾獎

2008年,豪森獲得的諾獎證書,圖片來自nobelprize.org


2008年,豪森因「打破現行教條」發現人類乳頭狀瘤病毒(HPV)感染是導致宮頸癌的元兇,與兩位發現艾滋病毒的科學家共享了這一年的諾貝爾生理學或醫學獎,獲得一半的獎金。


當時豪森獲得諾獎還引發了一些爭議,以至於瑞典警方開展了一項反腐敗調查,以確定參與HPV疫苗研發的製藥公司阿斯利康(AstraZeneca)是否影響了諾貝爾獎評選委員會的兩名成員。但是在調查之後,警方並沒有提出指控。


令人難以置信的是,豪森最初向製藥公司提出研發疫苗時,被一家公司一口回絕,並表示這種疫苗「沒有市場」。幸運的是,這種觀點後來改變了,HPV疫苗在2006年問世。


從小立志成為科學家

1936年,豪森出生在德國蓋爾森基興,他目睹了這個工業城市在第二次世界大戰中被每日猛烈地轟炸摧毀。所幸,他和他的家人都在戰爭中存活了下來。


「當我還是個孩子的時候,我就對生物學、鳥類、其他動物和花卉有著濃厚的興趣,並在很小的時候就立志要成為一名科學家。」 豪森說,他專註學習,在波恩、漢堡和杜塞爾多夫大學學習醫學,於1960年在杜塞爾多夫大學獲得醫學博士學位,之後他又獲得了行醫執照。


豪森對傳染病和微生物學的興趣開始於20世紀50年代,當時他還是一名見習醫生。「也許是問題的難度吸引了我。」 豪森說,他最初僅僅是單純地對疾病的感染原因感興趣,而不是對癌症。當時,病毒在人類癌症中的作用還不為人所知。


1961年,豪森開始在杜塞爾多夫大學微生物研究所從事醫學微生物學和免疫學的研究。在那裡他花了三年時間試圖誘導牛痘病毒在老鼠細胞中產生染色體斷裂。「這種病毒和其他許多病毒能對染色體產生影響,但並不非常典型。」


「我沒有得到很多幫助,因為在那個地方沒有人對這個問題感興趣。他們只是讓我去做。」豪森回憶說。他進一步研究的資源有限,因為德國對細菌和病毒的研究在20世紀60年代才剛剛開始。「


我對自己的處境越來越沮喪」,他說,在熬過一段時間後,他決定找一份別處的博士後職位,最好是美國。


隨後,機緣巧合的事情發生了。賓夕法尼亞大學醫學院寫信給該研究所,詢問是否可以有一位年輕的德國人願意去美國工作。研究所主任想也沒想就把信扔了,但後來向豪森提到了這封信。豪森毫不猶豫地把信從垃圾桶里翻出來,去了美國費城。


在那裡,著名病毒學家維爾納·亨利(Werner Henle)和他的妻子格特魯德·亨利(Gertrude Henle)正在研究新發現的愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)。病毒誘導了人類染色體的變化,豪森發現這項工作很有趣,「亨利夫婦很溫和地向我展示了我不知道的東西,讓我獲得了很多技術專業知識和經驗。」豪森回憶到。


豪森使用核酸雜交法分析DNA,並使用亨利夫婦發明的熒光測試法在少數細胞中檢測病毒。費城的經歷激發了他的靈感,但豪森對亨利夫婦的觀點提出了異議。亨利夫婦認為培養的伯基特淋巴瘤細胞會持續感染,是因為少數被感染的細胞會將病毒傳播給其他細胞。豪森的觀點則受到溶原性細菌的影響,在溶原性細菌中,噬菌體的DNA存在於所有的細菌細胞中,並可能在個別細胞中被激活產生病毒。他推測,愛潑斯坦-巴爾病毒可能存在於所有的伯基特淋巴瘤細胞中,但只在非常有限的細胞中自發激活。


三年後,德國維爾茨堡大學新成立的病毒學研究所願意為豪森提供屬於他自己的實驗室,豪森回到德國,決心檢驗自己的理論。經過長期艱苦的努力,他最終證明了「非產生病毒的」伯基特淋巴瘤細胞含有潑斯坦-巴爾DNA。「我們第一次證明了病毒可以作為基因組存留在人類腫瘤細胞中,並可能通過基因組修飾這些細胞,使其進入腫瘤生長。」


找到宮頸癌致病元兇

1972年,36歲的豪森被任命為德國埃爾蘭根-紐倫堡大學的病毒學教授,他打算改變自己的研究方向。


科學家曾假設,通常導致尖銳濕疣的性傳播感染病毒單純皰疹2型 (HSV-2),是導致宮頸癌的原因。研究人員一致認為,生殖器疣通常是由性傳播感染引起的。科學家們隨後證明了在宮頸癌腫瘤細胞樣本中存在HSV-2 DNA,這使得一些人猜測是HSV-2導致了宮頸癌。


但是豪森懷疑這一說法,他發現並非所有的腫瘤樣本都含有HSV-2 DNA。他建立了一個項目來檢查其他有可能引發宮頸癌的病毒,包括導致皮膚疣的乳頭狀瘤病毒。他們發現乳頭瘤病毒存在不同類型,不是一種單一的病毒。今天,我們知道已經有106種不同的乳頭狀瘤病毒基因型,可能還會更多。


當時,在病毒引起癌症的研究中,大部分工作都是在美國國家癌症研究所於1964年建立的病毒癌症項目下進行的,每年的預算為5000 - 6000萬美元。在發現貓的貓白血病病毒、牛的牛白血病病毒以及逆轉錄病毒有誘發老鼠和靈長類動物癌症的能力之後,這項工作將重點放在逆轉錄病毒上。這項工作最終導致了致癌基因的發現,但DNA病毒的研究被忽視,做得很差。


1973年,美國國家癌症顧問委員會發起了一項針對病毒癌症項目的調查,批評該項目對DNA病毒缺乏關注,該報告旨在重新調整該項目的重點,但向公眾傳達的信息是,大多數關於病毒和癌症的研究都是在浪費錢。


1974年,豪森參加了一次在美國佛羅里達舉行的國際會議,發表宮頸癌中不存在單純皰疹病毒的報告。就在他即將發言之前,一位來自芝加哥的研究人員宣布,他在一個宮頸癌標本中分離出了40%的單純皰疹病毒基因組。聽眾們沉默地聽著豪森的演講,並認為他的(現在已被證明是正確的)結果缺乏敏感性而不予理會。那是他職業生涯的低谷。


1977年,豪森擔任德國弗萊堡病毒學研究所所長,他和團隊繼續深入研究人類乳頭瘤病毒。


1979年末,他的同事成功分離並克隆了第一個生殖器疣HPV-6的DNA。但令人失望的是,HPV-6不存在於子宮頸癌細胞中。


不久之後,研究小組分離出HPV-11,並在宮頸癌活組織檢查中發現了與此相關的序列。接下來,研究所的成員又成功地從宮頸癌活組織切片中克隆出了一種新型的HPV-16。他們立即證明了在大約一半的宮頸癌活檢中存在HPV-16。該研究所隨後分離出HPV-18,它與另外17%-20%的宮頸癌有關。


1983年,豪森成為位於海德堡的德國癌症研究中心主任,他花了大量時間重新關注研究的方式,引入同行審查,並打破不同研究機構之間的障礙。他鼓勵研究人員減少對小鼠模型的依賴,更多地與臨床醫生合作。他與大學醫院建立了臨床合作單位,在他擔任主任的最後兩年里,他與海德堡大學搭建了一個綜合性癌症中心的基礎。

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Hpv疫苗 圖源:kelsey-seybold.com


HPV疫苗的誕生

1984年,豪森與製藥公司接洽,希望開發一種對抗人乳頭瘤病毒(HPV)的疫苗。他確信,絕大多數宮頸癌都是由人乳頭瘤病毒引起的。「病毒的結構相當簡單,應該有可能生產一些東西。但我接觸的公司不相信這可以盈利,並表示有更緊迫的問題需要解決。」


20世紀80年代末,科學家們使用了聚合酶鏈反應(PCR)等分子技術,以更有效地從樣本中獲取遺傳信息。利用這些技術,世界各地的許多研究人員在許多類型的組織樣本中發現了HPV DNA。這些發現削弱了豪森關於HPV導致宮頸癌的說法。豪森後來認為,由於這類技術許多都是新的,缺乏培訓和交叉污染導致了錯誤的結果。


「在這段時間裡,我十分沮喪。」 豪森表示,「人們開始懷疑乳頭狀瘤病毒在癌症中的作用。製藥公司也不再對這個事情感興趣了。宮頸癌是世界上主要的癌症之一,它導致了很多女性的死亡。如果我們最初認為的這種病毒一定是病原體的信念得以貫徹,我們就會更早開始研製疫苗。」


到1991年,一些流行病學研究證實,乳頭狀瘤病毒確實是宮頸癌的病原體。2003年3月,豪森從主任的職位上退休,但繼續在該中心工作。「HPV是最常見的性傳播病毒,但15或20年後才會出現癌症,人們可能會認為自己沒有風險。


」HPV感染通常發生在15至22歲之間。宮頸癌在40到45歲之間最常見。儘管男性也有這種病毒,但陰莖癌的發病率僅為宮頸癌的5%。在世界各地,15到45歲的年輕男性比同年齡段的女孩擁有更多的性伴侶。他們比較容易傳播感染,本身不會發展成子宮頸癌。

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HPV在子宮頸癌中的發病機制 圖源:nobelprize.org


雌性激素可能會刺激產生病毒的細胞和癌細胞的「永生化」。吸煙等其他因素會增加患癌症的可能性,但豪森相信,只要時間一長,HPV病毒就能單獨起作用。


「宿主細胞基因組的改變當然可以由於化學或物理致癌物而發生,但也可以由於病毒癌蛋白自身的突變活動而發生。它們的長期表達會導致突變的積累,從而導致腫瘤的發生。」、「如果你給它時間,如果免疫系統沒有清除它,那麼女性患癌症的風險就很高。我們今天看到,以前嚴格區分化學、物理和生物致癌物是無稽之談。這些因素之間有非常密切的相互關係。」


已知的HPV類型約佔宮頸癌的90%,其他類型的HPV可能只佔總數的一小部分。一些「低風險」的HPV類型,如6型和11型,很少會引發其他癌症。豪森相信,最終將會有一種疫苗覆蓋幾乎所有高危乳頭瘤病毒類型。他也強烈建議不論男女都應該接種HPV疫苗。然而,他擔心疫苗的價格將超出發展中國家的能力。


德國癌症研究中心的研究人員在繼續尋找更便宜的替代品,豪森相信,疫苗可以在未來20年內大幅降低宮頸癌的風險。他的工作生涯一直在尋找證明乳頭狀瘤病毒作用的證據,儘管道路漫長而曲折,但他並不後悔堅持下去。


「我的一些同事認為我有點愚蠢,因為我整個職業生涯都在關注一件事——致癌物的感染因子。許多早期和我一起工作的人都改行做了別的事情。我認為,這些慢性疾病需要科學方面的持續參與」,豪森表示,「我相對安靜,不是一個咄咄逼人的人,但我認為我能說服人們去做必要的事情。」


參考文獻

http://www.academia.dk/Blog/wp-content/uploads/harald-zur-hausen.pdf

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/hausen/biographical/

https://embryo.asu.edu/pages/harald-zur-hausen-1936

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3277186/

https://www.dw.com/en/nobel-prize-winner-zur-hausen-the-low-vaccination-rate-is-a-great-scandal/a-44765290

http://www.surinenglish.com/lifestyle/201710/06/harald-hausen-people-vaccinate-20171006103350-v.html

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