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結直腸癌8大研究進展,一文全知道 | ASCO最新資訊

BEACON CRC研究:Encorafenib聯合西妥昔單抗治療可改善BRAF V600E突變mCRC療效,且不良反應

結直腸癌8大研究進展,一文全知道 | ASCO最新資訊

一文了解2020美國臨床腫瘤學會(ASCO)胃腸癌-結直腸和肛管專場8項口頭報告~

本期提要

  • DESTINY-CRC01研究:DS-8201對HER2陽性mCRC療效顯著

  • BEACON CRC研究:Encorafenib聯合西妥昔單抗治療可改善BRAF V600E突變mCRC療效,且不良反應未顯著增加

  • PANDA研究:5氟尿嘧啶+帕尼單抗或將成為RAS-BRAF野生型老年mCRC患者的治療新選擇

  • CALGB/SWOG 80702研究:塞來昔布聯合FOLFOX方案輔助治療Ⅲ期結腸癌不能改善患者的DFS和OS

  • IDEA研究匯總分析:低複發風險III期結腸癌,CAPOX方案輔助化療3個月非劣效於6個月

  • JCOG0603研究:肝轉移切除術後輔助mFOLFOX6化療未能改善OS

  • RAPIDO研究:全直腸系膜切除術前短程放療序貫化療或為高危複發風險局部晚期直腸癌治療新標準

  • PRODIGE 23研究:術前mFOLFIRINOX新輔助化療序貫同步化放療對可切除的局部晚期直腸癌患者,安全有效

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DESTINY-CRC01研究:DS-8201對HER2陽性mCRC療效顯著

義大利米蘭大學腫瘤和血液腫瘤科的Salvatore Siena教授報告了II期、開放性、多中心臨床研究DESTINY-CRC01的結果顯示,Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)在HER2陽性/RAS野生型的轉移性結直腸癌(mCRC)的後線(≥3線)治療中療效顯著,總體安全性與先前的研究一致,但間質性肺炎(ILD)值得警惕。(摘要號:4000)

DS-8201是一種抗體偶聯物,由抗HER2抗體和拓撲異構酶I抑製劑偶聯而成。早期的研究顯示其在晚期HER2陽性腫瘤中有很好的活性。研究選取經中心確認的HER2陽性、RAS野生型且至少經過2線及以上治療後病情進展的mCRC患者,分為3組(A:HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+;B:IHC 2+/ISH -;C:IHC 1+),每3周(q3w)給予一次DS-8201 6.4mg/kg的治療。

主要研究終點是經獨立評審委員會確定的A組的客觀緩解率(ORR);次要終點包括疾病控制率[DCR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)+SD(疾病穩定)]、緩解持續時間(DOR)、無進展生存(PFS)、總生存(OS)及B/C兩組的ORR。

研究結果顯示,在療效方面,A組的ORR為45.3%,包括1名CR和23名PR,中位DOR尚未達到;在前線應用過抗HER2治療的患者中ORR為43.8%,DCR為83.0%,中位PFS為6.9個月,中位OS未達到。在B或C組中均未觀察到疾病緩解病例。

在安全性方面,共有61.5%的患者出現了≥3級的治療相關不良事件(TEAEs);常見(發生率≥10%)的是中性粒細胞計數減少(21.8%)和貧血(14.1%),其中7例(9.0%)因TEAEs而停葯。5例(6.4%)患者發生了間質性肺病(ILD),判定與DS-8201有關[2例2級;1例3級;2例5級(藥物相關性死亡)]。

該研究表明,DS-8201 6.4mg/kg q3w在標準治療無效的HER2陽性mCRC的患者中顯示出較好的療效,其安全性與先前的結果一致,但ILD是一種嚴重的不良事件,需要及時準確的識別和干預。

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BEACON CRC研究:Encorafenib聯合西妥昔單抗治療可改善BRAF V600E突變mCRC療效,且不良反應未顯著增加

MD Anderson癌症中心的Scott Kopetz教授報告的BEACON CRC研究結果顯示,對於經治的BRAF V600E突變型mCRC患者,與標準的化療方案相比,Encorafenib(ENCO) +西妥昔單抗(CETUX)聯合或不聯合Binimetinib(BINI)均能顯著提高患者的OS和ORR。(摘要號:4001)

該研究評估了三聯方案(ENCO+BINI+CETUX)和二聯方案(ENCO+CETUX)對比由研究者選擇的標準化療方案(伊立替康+CETUX或FLOFIRI+CETUX),在經過1-2線治療之後病情進展的BRAF V600E突變型mCRC患者中的療效和安全性。主要研究終點是三聯方案和對照組的OS和ORR。之前的中期分析顯示,與標準療法相比,三聯方案和二聯方案均能改善患者的OS和ORR,本次報道的是進一步更新後的數據。

研究結果顯示,三聯方案組和標準治療組的中位OS分別為9.3個月(95%CI:8.2-10.8)和5.9個月(95%CI:5.1-7.1)(HR 0.60),二聯方案組的中位OS為9.3個月(95%CI:8.0-11.3)(與標準治療組HR 0.61)。三組的ORR分別為26.8%(三聯方案組)、19.5%(二聯方案組)和1.8%(標準治療組)。回顧性的亞組分析顯示相比二聯療法,三聯療法可能會使一部分患者更為獲益(表1)。在所有亞組中,三聯方案組和二聯方案組的OS均比標準組有所改善。

安全性方面,三聯方案組、二聯方案組和標準治療組的3級不良事件發生率分別為65.8%、57.4%和64.2%。

該研究表明,ENCO+ BINI+CETUX或ENCO+CETUX與標準化療相比,均能改善經治的BRAF V600E突變型mCRC患者的OS和ORR,且未顯著增加不良反應,安全性可控。

表1 三聯方案組(ENCO+CETUX+BINI)和二聯方案組(ENCO+CETUX)在不同亞組中的療效對比

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PANDA研究:5氟尿嘧啶+帕尼單抗或將成為RAS-BRAF野生型老年mCRC患者的治療新選擇

義大利Veneto腫瘤研究所的Sara Lonardi報告了前瞻性、開放標籤、多中心、隨機II期PANDA臨床研究的結果,發現對於RAS-BRAF野生型老年(≥70歲)mCRC患者,5氟尿嘧啶(5-FU)+帕尼單抗(Panitumab)與標準方案FOLFOX+帕尼單抗相比,療效相當,不良反應更輕,值得進一步擴展研究。(摘要號:4002)

既往對於老年患者(>65歲)的一線治療數據有限,尤其是抗EGFR的證據很少。FOLFOX+帕尼單抗是RAS野生型mCRC一線治療的標準治療,指南也建議將5-FU單葯作為老年患者的一種選擇,但沒有隨機研究探索5-FU聯合抗EGFR治療的作用。

該研究選取初治不能切除的RAS-BRAF野生型老年(≥70歲)mCRC患者,隨機接受FOLFOX +帕尼單抗或5-FU/亞葉酸鈣(LV)+帕尼單抗治療12個周期,然後序貫帕尼單抗維持至疾病進展(PD),主要的研究點終是PFS。分層因素包括:年齡(≤75歲vs >75歲),ECOG評分(0-1 vs 2)和老年性評估(G8評分≤14 vs >14)。自2016年7月至2019年4月,共有185名患者被隨機分配至兩組(A組 92 vs B組 93)。

研究結果顯示,療效方面,5-FU/LV+帕尼單抗和5-FU/LV+帕尼單抗組的中位PFS分別為9.6個月和9.1個月,ORR分別為65%和57%。安全性方面,兩組中3-4級不良反應發生率分別為:中性粒細胞減少9.8%和1.1%,腹瀉16.3%和1.1%,口腔黏膜炎9.8%和4.4%,神經毒性3.3%和0%,疲乏6.5%和4.4%,皮疹25%和24.2%,低鎂血症3.3%和7.7%。

該研究表明:在多中心協作下,對基於分子檢測分層的老年mCRC患者進行大規模前瞻性隨機研究是可行的。該研究的兩個治療組均達到了預設的研究終點。其中,5-FU/LV+帕尼單抗,12周期以後序貫帕尼單抗維持治療至PD可能是一個更合理的治療方案,值得進一步深入擴展研究。

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CALGB/SWOG 80702研究:塞來昔布聯合FOLFOX方案輔助治療Ⅲ期結腸癌不能改善患者的DFS和OS

美國Dana-Farber癌症研究院Jeffrey A.Meyerhardt等發起的CALGB/SWOG 80702研究發現,在標準方案(FOLFOX)的基礎上聯合環氧合酶-2(COX-2)抑製劑塞來昔布未能延長手術切除的III期結腸癌患者的無病生存(DFS)和OS。(摘要號:4003)

前期的研究發現,阿司匹林和COX-2抑製劑與降低結腸息肉和癌症的風險有關,但尚無大型臨床研究驗證。CALGB/SWOG 80702是一項2×2的隨機對照III期臨床研究,觀察COX-2抑製劑塞來昔布對降低Ⅲ期結腸癌複發風險的作用。共入組了2526例手術切除的III期結腸癌患者,分別進行了3個月 vs 6個月的FOLFOX聯合3年的塞來昔布(每天400mg)或安慰劑治療,主要研究終點是DFS。

研究結果顯示,塞來昔布組的3年DFS率為76.3%,安慰劑組為73.3%(HR 0.89,P=0.14)。塞來昔布組5年OS率為83.9%,安慰劑組為81.7%(HR 0.87,P=0.14)。四個亞組中,12個月FOLFOX+塞來昔布組3年DFS率為77.0%,12個月FOLFOX+安慰劑組為74.9%,6個月FOLFOX+塞來昔布組為75.5%,6個月FOLFOX+安慰劑組為71.9%( P=0.22;交叉分析的P=0.64)。

安全性方面,塞來昔布組和安慰劑組的3-4級毒性沒有顯著差異。塞來昔布治療的依從性(定義為治療完成或在治療期間複發/死亡)為58.1%,安慰劑的依從性為60.2%。

該研究表明,在標準輔助化療方案中添加塞來昔布並不能改善手術切除的III期結腸癌患者的DFS或OS。

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IDEA研究匯總分析:低複發風險III期結腸癌,CAPOX方案輔助化療3個月非劣效於6個月

義大利熱那亞聖馬蒂諾醫院的Alberto F.Sobrero教授報告的IDEA研究的匯總分析結果顯示,雖然在總體人群中沒能證明III期結腸癌患者接受FOLFOX/CAPOX輔助化療3個月非劣效於6個月,然而,在用CAPOX方案治療的患者(尤其是低複發風險)中,3個月的輔助治療與6個月療效相等。(摘要號:4004)

該研究將OS非劣效的風險比(HR)設定為1.11,意味著:相對輔助治療6個月,輔助治療3個月至少需要提高2.26%的5年OS率,而調整後的p值要<0.05,才能達到研究的非劣效的研究終點。研究按不同用藥方案和複發風險預設了亞組,分別分析5年OS和5年DFS的差異。

研究結果顯示,匯總分析6個相關研究的總共12835名患者,中位隨訪期至72個月,共有2584名患者死亡,有3777名患者出現複發。其中有39.5%的患者接受了CAPOX方案治療,總體的5年OS率分別為82.4%(3個月)和82.8%(6個月)(HR 1.02,95%CI:0.95-1.11,P=0.058),5年OS率的絕對差值為0.4%;而5年DFS率分別為69.1%(3個月)和70.8%(6個月)(HR 1.08,95%CI:1.01-1.15,p=0.22)

該研究中,無論治療時間為3個月還是6個月,5年OS率均為歷史最高;亞組分析提示,對於絕大多數III期結腸癌患者(尤其是相對低複發風險者)使用3個月的CAPOX輔助化療非劣效於6個月。雖然對於總體人群,5年OS率沒有達到預設的非劣效研究終點,然而面對僅僅0.4%絕對差異,尤其是考慮到3個月治療方案在顯著降低治療相關毒性、改善治療方便性和縮短治療時間、改善經濟效益比等方面的優勢,相信臨床醫生會有自己的判斷。

表2 5年OS和DFS在不同亞組的風險比

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JCOG0603研究:肝轉移切除術後輔助mFOLFOX6化療未能改善OS

日本國家癌症中心結直腸外科的Yukihide Kanemitsu等進行的JCOG0603研究對比了肝切除術後序貫mFOLFOX6方案化療(CTX組)與單獨肝切除術(手術組)對於僅有肝轉移的結直腸癌患者的療效,發現CTX相較單純手術可以改善DFS,但OS反而更差,CTX不能帶來生存獲益。(摘要號:4005)

肝切除術後輔助化療在結直腸癌肝轉移中的作用尚有爭議,該隨機II/III期臨床研究旨在比較CTX和單純手術在結直腸癌肝轉移中的療效。當9個周期CTX方案治療後患者的依從性依然足夠高的時候,研究自動進入III期階段。研究的主要終點是DFS,次要終點是OS和治療相關毒性和複發部位。研究計劃實際入組了300人,其中CTX組151人,手術組149人。

研究結果顯示,在第三次期中分析的時候發現,兩組OS沒有統計學差異,委員會提前終止了研究入組。無複發生存的患者共隨訪了54個月,CTX組和手術組的3年DFS率分別為52.1%和41.5%(HR 0.63,p=0.002);3年OS率分別是86.6%和92.2%(HR 1.35),5年OS率分別為69.5%和83.0%,複發後的中位OS分別是38.4個月和87.6個月。

該研究表明,對於肝轉移患者來說,DFS延長並不總是能轉化為OS的改善。術後mFOLFOX方案化療由於複發後的死亡病例更多,因此肝轉移灶切除術後輔助mFOLFOX化療並不能帶來生存獲益。

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RAPIDO研究:全直腸系膜切除術前短程放療序貫化療或為高危複發風險局部晚期直腸癌治療新標準

雖然局部晚期直腸癌(LARC)的局部控制率明顯改善,然而,系統性複發(轉移)率即使在術後輔助化療的情況下仍然居高不下,短程放療+間隔期化療序貫手術治療可能會有更好的依從性,達到更好的降期效果和更少的遠處轉移。基於此,荷蘭格羅寧根大學醫學中心的Geke Hospers等教授進行了國際多中心的III期RAPIDO臨床研究,旨在降低可手術直腸癌患者的遠處轉移發生率。(摘要號:4006)

經MRI診斷的LARC患者(包括cT4a/b,脈管癌栓,cN2,直腸筋膜受侵或周圍淋巴結轉移)共920例,被1:1隨機分入試驗組:立體定向適形放療(SCRT,5×5Gy)序貫6周期CAPEOX或9周期FOLFOX4,然後再行全直腸系膜切除術(TME)術和標準治療組:以「卡培他濱」為基礎的同步化放療(25-28×2.0-1.8Gy)序貫TME術,術後再行8周期CAPOX或12周期FOLFOX4。

研究結果顯示,試驗組和對照組的病理學完全緩解(pCR)率分別為27.7%和13.8%(OR 2.4;p<0.001),3年疾病相關治療失敗(DrTF)率分別為23.7%和30.4%(HR 0.76;p=0.02),3年遠處轉移率分別為19.8%和26.6%(HR 0.69;p=0.004),局部區域轉移發生率分別為8.7%和6.0%(HR 1.45;p=0.10)。研究還發現,是否術後化療對DrTF沒有顯著影響(p=0.37)。除此之外,兩組間的總體健康狀態(p=0.192)、生活質量(p=0.125)和低位前切除綜合征評分(p=0.136)均沒有顯著差異。

該研究表明,相較常規的化放療,TME術前短程放療序貫化療可以降低高複發風險LARC患者的遠處轉移發生率,從而降低DrTF。除此之外,試驗組更高的pCR率可以提高保肛率。因此,這種治療模式有望成為一種新的標準治療方式。

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PRODIGE 23研究:術前mFOLFIRINOX新輔助化療序貫同步化放療對可切除的局部晚期直腸癌患者,安全有效

法國洛林癌症研究所的Thierry Conroy等教授進行的PRODIGE 23研究觀察了在標準的「術前同步化放療→手術→輔助化療」基礎上加用mFOLFIRINOX新輔助化療的療效和安全性,結果顯示,試驗組顯著提高了pCR率、DFS和無轉移生存(MFS),且安全性良好。(摘要號:4007)

PRODIGE23是一項多中心的III期隨機對照臨床研究,入組了局部晚期直腸癌患者(cT3/4,M0)461例,按1:1比例隨機分配至A組(標準治療:術前同步化放療,手術切除,術後輔助化療6個月)和B組(試驗組:6周期mFOLFIRINOX序貫同步化放療,然後手術切除,術後輔助化療3個月),術後輔助化療方案根據不同的研究中心進行選擇,包括mFOLFOX6方案或者卡培他濱為主的方案。研究按照T分期、N分期、腫瘤位置和直腸周圍脂肪間隙進行了預設分層。主要研究終點是3年DFS,次要研究終點包括ypT0N0率,OS和MFS。

研究結果顯示,加入mFOLFIRINOX新輔助化療後並沒有降低患者對同步放化療及輔助化療的依從性,兩組的手術切除率沒有差異。A組和B組的YpT0N0率分別為11.7% 和27.5%(p<0.001)。在隨訪至46.5個月時,共有136名患者沒有複發,兩組的3年DFS率分別為68.5%和75.7%(HR 0.69,p=0.034),亞組分析沒有發現在DFS率在不同亞組之間的顯著差異。3年MFS率分別為71.7%和78.8%(HR 0.64,p<0.02)。3年OS率分別為87.7%和90.8%(HR 0.65,p=0.077)。

該研究表明,mFOLFIRINOX聯合同步化放療安全性良好,可以顯著提高pCR率,改善DFS和MFS,OS的數據也值得期待。

本文首發:醫學界癌友會

本文作者:賈剛 河南省人民醫院

責任編輯:Sharon

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