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Nat Comm | 肽醯基精氨酸脫亞氨酶在表觀遺傳學調控中新功能

2020年6月26日,紀念斯隆凱特琳癌症中心Yael David課題組的鄭慶飛博士等在Nature Communicat

責編 | 酶美


以美拉德反應(the Maillard reaction)(蔣華良:紅燒肉中的美拉德反應)為代表的「糖化」(Glycation)作用具有悠久的研究歷史,尤其在食品化學中具有重要科學意義【1】。糖類是生命體最為重要的營養和供能物質之一,在細胞內外也均有還原性糖的存在,能夠與生物大分子中的親核基團發生糖化反應。在生理和病理條件下,糖化反應發生的速度雖然相對緩慢,但卻是糖尿病和衰老過程的重要生物標記物(例如糖尿病病人的HbA1c測試)。


近年來,生物大分子糖化後修飾的生物學作用開始被逐步揭示,例如NRF2-KEAP1通路中的糖化修飾對於腫瘤的發生髮展具有「雙刃劍」的作用【2, 3】(BioArt: Cell亮點| 「糖化」而非「糖基化」修飾—控制腫瘤生長的「紅綠燈」)。與其他胞內蛋白相比,組蛋白具有更長的半衰期和較多的糖化修飾反應位點(賴氨酸和精氨酸),理應是細胞中糖化反應最重要的靶點之一。但是實際上組蛋白的糖化翻譯後修飾近年來才開始被系統性地研究和報道【4, 5】,由於沒有表觀遺傳學書寫器蛋白(writer enzyme)的限制,這樣的「非酶促」翻譯後修飾反應主要依賴於細胞微環境中小分子的濃度和濃度持續的時間【6, 7】。由於生物大分子糖化產物化學結構的多樣性和複雜性以及該反應自身的高度動態性,對於生物體內自發糖化反應的研究具有較大的挑戰。


美國紐約紀念斯隆凱特琳癌症中心的Yael David課題組的鄭慶飛博士在組蛋白糖化修飾領域做出了一系列的原創性貢獻,他與合作者開發了一系列用於檢測和表徵組蛋白糖化的化學生物學工具【8, 9】,並發現了組蛋白糖化對於真核細胞染色質結構和功能的影響及其在乳腺癌中的表觀遺傳學作用(鄭慶飛博士等揭示組蛋白糖化翻譯後修飾對於染色質結構的影響及其在疾病中潛在的調控作用)【5】。基於前期的研究,以還原性單糖甲基乙二醛(MGO)誘導的組蛋白糖化反應為模型,David課題組提出了組蛋白糖化後修飾對於染色質結構影響的「雙階段模型」(圖1),用以解釋糖化反應對於癌細胞生長的「雙刃劍」作用【5, 7】


Nat Comm | 肽醯基精氨酸脫亞氨酶在表觀遺傳學調控中新功能

圖1. 組蛋白MGO糖化後修飾對於染色質結構影響的「雙階段模型」


為了維持對於自身惡性增殖有利的「糖化第一階段」而不進入可能導致凋亡的「糖化第二階段」,癌細胞進化出了一系列控制糖化程度的調控和保護機制,其中包括David課題組前期報道的組蛋白去糖化酶DJ-1【5】。那麼除了DJ-1之外,是否還存在其他能夠直接作用於糖化組蛋白的調控酶呢?2020年6月26日,紀念斯隆凱特琳癌症中心Yael David課題組的鄭慶飛博士等在Nature Communications雜誌上發表了題為Protein arginine deiminase 4 antagonizes methylglyoxal-induced histone glycation的研究論文,首次報道了肽醯基精氨酸脫亞氨酶4(PAD4)在組蛋白糖化表觀遺傳學調控過程中的新功能【10】


Nat Comm | 肽醯基精氨酸脫亞氨酶在表觀遺傳學調控中新功能


在本研究中,作者通過綜合使用化學生物學,生物物理學和細胞生物學等研究手段,證明了PAD4在控制組蛋白糖化修飾過程中的「雙重作用」(圖2)。PAD4能夠識別組蛋白H3和H4的N端大部分精氨酸作為底物並將之轉化為在生理條件下無法進一步與MGO反應的瓜氨酸(瓜氨酸結構穩定,不參與絕大多數翻譯後修飾反應),由此起到第一重「保護」作用;同時作者使用不同種類的底物,通過一系列體外(in vitro)和體內(in vivo)實驗證明了PAD4能夠將幾種糖化後的精氨酸(包括早期產物Aminocarbinol和晚期的CEA)直接轉化為瓜氨酸,由此實現了其第二重「逆轉-改寫」作用。基於PAD4酶促反應的獨特性[有別於傳統的「擦除器蛋白」(eraser enzyme)],作者將這樣一類調控蛋白命名為表觀遺傳學「塗改器蛋白」(rewriter enzyme),即將一種翻譯後修飾轉化為另一種翻譯後修飾類型。


Nat Comm | 肽醯基精氨酸脫亞氨酶在表觀遺傳學調控中新功能

圖2. PAD4在調控組蛋白MGO糖化過程中的「雙重作用」


最後,通過對於臨床腫瘤樣本的分析,作者發現PAD4蛋白在乳腺癌細胞中過量表達,進一步印證了其在腫瘤發生髮展中的「控組蛋白糖化」作用。結合此前報道過的PAD4對於組蛋白精氨酸甲基化的調控作用【11, 12】,作者進一步給出了組蛋白(H3和H4)中精氨酸的甲基化、瓜氨酸化和糖化三中翻譯後修飾的相互作用網路(圖3)


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圖3. 組蛋白精氨酸甲基化,瓜氨酸化和糖化的相互作用網路


總之,本研究系統性地闡釋了PAD4這一古老蛋白在真核細胞組蛋白糖化修飾調控過程中的全新表觀遺傳學功能,填補了癌細胞自身組蛋白糖化調控網路拼圖中缺失的一部分,不僅為糖生物學和癌症表觀遺傳學的研究提供了新思路,也為未來的臨床抗癌治療提供了一個新的潛在靶點。


原文鏈接:

https://www.nature.com/articles/s41467-020-17066-y


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