靶向治療ALK及ROS1陽性晚期非小細胞肺癌可獲長期生存,肺癌慢病管理或將實現

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ATP競爭性的多靶點蛋白激酶抑製劑已歷經7年荏苒,以豐富的循證醫學證據成為間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性和C-ROS癌基因1(ROS1)陽性晚期非小細胞肺癌(NSCLC)治療的基石。

本文特邀江蘇省腫瘤醫院史美祺教授、湖南省腫瘤醫院鄔麟教授、首都醫科大學附屬北京胸科醫院張樹才教授(按姓名首字母排序)

接受採訪,與我們共同分享ATP競爭性的多靶點蛋白激酶抑製劑的研究進展和肺癌慢病管理的未來前景。

專家簡介

(按姓名首字母排序)

靶向治療ALK及ROS1陽性晚期非小細胞肺癌可獲長期生存,肺癌慢病管理或將實現

史美祺 教授

主任醫師,碩士生導師

江蘇省腫瘤醫院/江蘇省腫瘤防治研究所

中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會常務委員

中國臨床腫瘤學會 (CSCO) 非小細胞肺癌專家委員會委員

中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會內科學組成員

中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會委員

泛長三角胸部腫瘤聯盟專業委員會副主席

江蘇省研究型醫院學會肺結節與肺癌MDT委員會副主任委員

江蘇省抗癌協會肺癌專業委員會常務委員

江蘇省康復醫學會呼吸康復專業委員會常務委員

江蘇省醫學會腫瘤學分會肺癌學組副組長

江蘇省醫學會腫瘤化療與生物治療分會肺癌學組成員

江蘇省醫學會呼吸病學分會肺癌學組成員

南京醫學會結核與呼吸系疾病專科分會委員

東西部肺癌協作組織 (E-WEST LC) 科學委員

國際肺癌協會會員,ASCO會員

靶向治療ALK及ROS1陽性晚期非小細胞肺癌可獲長期生存,肺癌慢病管理或將實現

鄔麟 教授

主任醫師,博士生導師

湖南省腫瘤醫院 (中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院) 胸部內二科主任

中國南方腫瘤臨床研究協會 (CSWOG) 常務理事

CSWOG肺癌專業委員會副主任委員兼秘書長

中華醫學會腫瘤學分會腫瘤內科專委會委員

中國臨床腫瘤學會 (CSCO) 理事

中國抗癌協會臨床化療專業委員會委員、肺癌專業委員會委員

中國抗癌協會原發灶不明及多原發癌專委會常委

中國臨床腫瘤學會 (CSCO) 青年專家委員會常委

CSCO罕見腫瘤專家委員會常委、非小細胞肺癌專家委員會委員

中國醫促會腫瘤姑息治療與人文醫學專委會常委

湖南省健康服務業協會腫瘤防治分會理事長

湖南省抗癌協會腫瘤化療專業委員會主任委員

湖南省抗癌協會分子靶向治療專業委員會副主委

湖南省抗癌協會腫瘤精準醫學專業委員會副主委

靶向治療ALK及ROS1陽性晚期非小細胞肺癌可獲長期生存,肺癌慢病管理或將實現

張樹才 教授

主任醫師,博士生導師

首都醫科大學附屬北京胸科醫院腫瘤科主任

中華醫學會腫瘤學分會委員會委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員

中國老年腫瘤專業委員會肺癌分委會副主任委員

北京市腫瘤治療質量控制和改進中心專家委員會副主任委員

北京抗癌協會副理事長

北京抗癌協會肺癌專業委員會主任委員

中國研究型醫院學會腫瘤學專業委員會副主任委員

首都醫科大學腫瘤學系肺癌學組組長

中國醫促會胸部腫瘤分會常務委員

中國醫促會肺癌預防與控制分會常務委員

中國控制吸煙協會控制吸煙與肺癌防治專業委員會常務委員

世界疼痛醫師協會中國分會癌痛專業委員會副主任委員

首都醫科大學肺癌診療中心副主任

史美祺教授:ALK酪氨酸激酶抑製劑為ALK陽性晚期NSCLC患者帶來顯著獲益

在ALK融合基因陽性晚期NSCLC的治療上,ALK酪氨酸激酶抑製劑(ALK TKI)的獲批開啟了ALK陽性晚期NSCLC的靶向治療新時代。此類ALK陽性患者在晚期NSCLC中的佔比大約是6.6~7%左右[1-3],雖然看起來所佔比例不高,但由於我國人口基數較大,且肺癌是我國最常見的惡性腫瘤,因此我國ALK陽性的NSCLC病例數遠超其他國家。

在ALK TKI上市之前,ALK陽性晚期NSCLC整體治療效果不理想,採用傳統療法的中位PFS僅6~8個月,患者整體預後較差。自ALK TKI 2013年在我國上市以來,經過長達7年的臨床觀察,為臨床醫師提供了非常豐富的循證依據,為ALK陽性晚期NSCLC患者帶來了生存時間上的顯著改善。

ALK驅動基因突變由於發生率較低,且能夠被ALK抑製劑有效抑制,因此被稱為「鑽石突變」。此類患者應用ALK抑製劑(序貫使用一代、二代、三代ALK抑製劑或聯合其他治療手段)後,可以顯著延長患者的生存時間。因此,ALK TKI的誕生在肺癌的精準治療中是一個里程碑意義的事件,為ALK陽性的晚期NSCLC患者帶來了療效上突飛猛進的提高。

鄔麟教授:ALK TKI歷經循證考驗,總生存(OS)可超7年

ALK TKI的優勢是基於PROFILE系列研究的結果,從一開始的PROFILE 1001研究,到後來的PROFILE 1014和1029研究,都證明了經典ALK TKI在ALK陽性的晚期NSCLC患者中,能夠帶來比傳統化療更長的PFS和更好的療效,由此奠定了經典ALK TKI在晚期ALK陽性NSCLC患者中的一線治療地位。

來自真實世界研究的數據顯示,患者一線應用經典ALK TKI,後續二線序貫第二代ALK抑製劑治療,其中位總生存時間(OS)能夠超過7年,遠遠優於傳統治療。一項來自法國的真實世界研究(IFCT-1302 CLINALK 研究)顯示,ALK陽性都晚期NSCLC患者,一線接受經典ALK TKI治療、二線序貫第二代ALK抑製劑治療後,患者的OS達到了89.6 個月[4]。一項來自日本的真實世界研究(WJOG9516L研究)數據顯示,一線經典ALK TKI治療失敗後,二線序貫阿來替尼治療,患者的中位OS能夠達到88.44個月[5]。一項來自美國UCCC的回顧性研究顯示,一線經典ALK TKI序貫第二代ALK抑製劑的中位OS⻓達86個月[6]

隨著ALK TKI在臨床上的廣泛應用,其強力且持久的療效使越來越多的患者從治療中獲益。儘管不斷地有新型ALK抑製劑被研發出來,但是經典ALK TKI作為ALK陽性的晚期NSCLC治療的基石,經過長達7年的循證考驗,證實其在合理的序貫治療下能夠使患者獲益更大,從而使得晚期NSCLC轉變成慢性病成為可能。

張樹才教授:ALK TKI用於ROS1基因突變亦有成效

在最初進行ALK TKI研發試驗的時候,研究者們發現經典ALK TKI不僅對ALK陽性患者具有非常好的腫瘤抑制作用,對於ROS1基因突變的患者也有很好的抑制效果。因此在最初的PROFILE 1001研究設計的時候,納入了一部分ROS1陽性的晚期NSCLC患者,經過長期臨床觀察,結果顯示PFS可以長達19個月,甚至優於ALK陽性患者的療效,說明經典ALK TKI對於ROS1陽性患者的腫瘤抑制效果和強度或許更加明顯。

目前科學研究中仍以PFS作為一線治療的療效衡量標準,但已有越來越多的研究者提倡改用一線治療周期來評估藥物的治療效果。因此,如果以最大用藥時間來衡量ALK TKI在的ROS1陽性患者中的治療效果,或許最終結果會遠遠大於19個月。

目前臨床上具有明確ROS1抑制作用的ALK抑製劑仍有欠缺,因此對於ROS1陽性的晚期NSCLC患者,我們要進行合理的治療決策,採取整體性的治療策略,使得患者的整體治療效果得到提升,並獲得更持久的預後生存。此外,對於已有確切循證依據的ALK TKI,我們更要合理地進行應用,或能使其在一線治療的穩定期更長久。

張樹才教授:合理進行全病程管理,肺癌轉慢病或可實現

在晚期NSCLC靶向治療的時代,ALK TKI的問世為ALK和ROS1陽性患者帶來了療效上翻天覆地得改善,同時顯著延長了患者得預後生存,成為晚期非小細胞肺癌轉為慢性病的關鍵一環,給整個肺癌治療領域帶來了治療格局上的變化,使得晚期NSCLC轉化為慢性病成為可能。

目前我國對於ALK陽性或ROS1陽性的晚期NSCLC患者,一線首選用藥都是經典ALK TKI,這是基於前期的眾多臨床RCT研究和後期不斷豐富的真實世界研究。但我們必須要特別重視的是,無論是獲得長達7年以上生存的ALK陽性患者,還是能夠有效抑制腫瘤生長的ROS1陽性患者,其優異得療效都不僅僅是基於單葯的應用,而是基於綜合治療體系的建立。因此,對於晚期NSCLC患者,我們不僅要進行針對性的驅動基因突變檢測,更要在ALK突變或ROS1突變特徵的基礎上,合理規劃並安排ALK抑製劑的整體治療原則,使得患者能在全病程管理下獲得更好的、更出色的治療效果。

參考文獻

[1] 鄭榮壽等. 中華腫瘤雜誌, 2019,41(1) : 19-28

[2] Yang L ,et al. Chin J Cancer Res. 2016 Oct;28(5):495-502.

[3] 中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組 中國肺癌防治聯盟. 中華結核和呼吸雜誌. 2014; 37(3):177-183.

[4] Duruisseaux M,Besse B,Cadranel J,et al.Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small- cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK):a French nationwide cohort retrospective study[J].Oncotarget,2017,8(13):21903-21917.

[5] Watanabe S,Yamanaka T,Ito K,et al.The sequential therapy of crizotinib followed by alectinib:Real world data of 840 patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement (WJOG9516L)[EB/OL].WCLC 2019, abstract OA02. 06.

[6] Pacheco JM,Gao D,Smith D,et al.Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage Ⅳ ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J].J Thorac Oncol,2019,14(4):691-700.